隨著現(xiàn)代生活水平的提高，和工作生活節(jié)奏的變化，全球肥胖人口比例大大增加。目前，肥胖正影響著 13％ 的全球人口，僅在中國就有 2.5 億人口深受肥胖問題困擾。除了體型問題，肥胖還會導(dǎo)致一系列危險的健康狀況，包括心血管疾病、糖尿病、脂肪肝病和十多種致命的癌癥。

全球每年用于治療肥胖和與肥胖相關(guān)疾病的支出超過 1500 億美元。但迄今為止，包括節(jié)食、運動、手術(shù)和藥物治療在內(nèi)的抗肥胖方式，均未能扭轉(zhuǎn)全球轉(zhuǎn)肥胖的蔓延。

不久前，美國弗吉尼亞理工大學(xué)的研究人員在 Nature 子刊 Nature Communications 雜志上發(fā)表了一篇研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了一種名為 BAM15 的小分子藥物，可以在不影響食物攝入量、肌肉質(zhì)量以及體溫的情況下降低小鼠的體內(nèi)脂肪量。

此外，該分子還有利于降低胰島素抵抗、氧化應(yīng)激和炎癥，為肥胖癥、糖尿病，特別是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治療和預(yù)防帶來了希望。對此，文章的主要作者、弗吉尼亞理工大學(xué)化學(xué)教授 Webster L. Santos 表示：BAM15 在小鼠模型中表現(xiàn)出優(yōu)良的治療特性，并為肥胖癥、糖尿病，特別是非酒精性脂肪性肝(NASH)的預(yù)防和治療帶來了新的希望。

非酒精性脂肪性肝是一種以炎癥和脂肪在肝臟中堆積為特征的脂肪肝，現(xiàn)已成為肝移植的主要病因之一。需要說明的是，雖然 BAM15 在小鼠身上具有巨大潛力，但同樣的分子不一定會在人類身上取得同樣的效果。不過 Santos 認為，“一切只是時間問題”。

事實上，研究人員們正在尋找類型大致相同的分子，調(diào)整該分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)。到目前為止，他們已經(jīng)制造了數(shù)百個與此相關(guān)的潛在藥物分子。

不用管住嘴、邁開腿？

你有沒有發(fā)現(xiàn)，每當自己大呼“我要減肥”時，身邊的人給出的建議一致都是“管住嘴、邁開腿”。毫無疑問，節(jié)食和鍛煉確實是最健康、最安全的減肥方式。但這是一場馬拉松式的長跑，絕大多數(shù)人都累（lan）“死”途中。

曾有一項研究花了長達 9 年的時間觀察用這種方式減肥的人群，參與者多達 300,000 名，最終卻發(fā)現(xiàn)：通過運動或節(jié)食，肥胖者的體重指數(shù)（BMI 30）達到正常體重（BMI 25）的可能性小于1％，而對于病態(tài)肥胖的個體（BMI 40），這一可能性降低至0.1％。Webster Santos 說：“人們很難靠節(jié)食減肥。因此，藥理學(xué)方法或藥物可能會幫助解決這一問題�！�

迄今為止，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)批準了幾種抗肥胖藥物，例如苯丁胺(Phentermine)、奧利司他(Orlistat)、氯卡色林(Lorcaserin)等。這些減肥藥物主要針對食物攝入或營養(yǎng)吸收，通過降低服用者的食欲來控制食量，從而達到減重效果。

但是，這些減肥藥都具有一定的副作用，主要表現(xiàn)為心率升高、頭暈惡心、失眠等。而且，服用者的體重通常會反彈。因此，這些藥物始終沒能得到普遍使用。

FDA批準的減肥藥物及其副作用

另一方面，有人認為減肥手術(shù)是最有效的抗肥胖干預(yù)手段，但由于成本和風險太高，它并非一個可行的全球性解決方案。顯然，我們需要某種可單獨使用或作為輔助手段的藥物來幫助減肥。而這次，Santos 和他的同事們發(fā)現(xiàn)的這種名為 BAM15 的線粒體解偶聯(lián)劑，在小鼠實驗中表明，可以減少體內(nèi)脂肪量，而不會影響食物攝入量，肌肉質(zhì)量或使體溫升高。

小分子，大用處

我們的身體能夠正常運轉(zhuǎn)，主要是因為線粒體會產(chǎn)生大量能量（ATP），而 ATP 的產(chǎn)生必須以建立質(zhì)子動力勢（PMF）為前提，建立 PMF 的過程實際就是消耗營養(yǎng)物質(zhì)的過程。通常情況下，質(zhì)子通過嵌在線粒體內(nèi)膜上的 ATP 合酶后，就能建立 PMF。

而線粒體解偶聯(lián)劑（DNP）能夠使質(zhì)子繞過 ATP 合酶，使 PMF 建立失敗。要想重新建立 PMF，就必須將質(zhì)子從線粒體基質(zhì)中導(dǎo)出。結(jié)果，線粒體每一次消耗營養(yǎng)物質(zhì)來產(chǎn)生能量的過程變得更加繁瑣，從而消耗比必要水平更多的營養(yǎng)物質(zhì)。

線粒體產(chǎn)生ATP的過程

但以往的一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，DNP 的劑量很難在“有效”和“無毒”之間取得平衡。也就是說，要想達到較好的減肥效果，DNP 需要較大劑量，但這種劑量必然產(chǎn)生毒性。而且，DNP 的另一個副作用是使服用者的體溫升高。因此，早在 1938 年，該藥物就被 FDA 禁止用于人類。然而，此次研究人員發(fā)現(xiàn)的 BAM15 分子，是一種全新的線粒體解偶聯(lián)劑。

研究發(fā)現(xiàn)，相比于以前的 DNP 類藥物，該分子即使在高劑量時也沒有毒性，且不會影響飽腹感。研究人員還使用直腸探針測量了食用過 BAM15 的小鼠的體溫，發(fā)現(xiàn)其體溫沒有變化，這說明 BAM15 不會使服用者體溫升高。

當然，BAM15 也具有一些局限性，如低水溶性，但該性能并未影響口服藥物的利用度。BAM15 的另一個局限性是藥物有效期較短，要想對人類有效，未來該藥物的發(fā)展方向，需要將改善有效期的制劑策略放在首位。

Webster Santos（中）及其團隊

在上述實驗中，研究團隊還發(fā)現(xiàn)，BAM15 可以防止飲食引起的脂肪增加和葡萄糖不耐癥，并逆轉(zhuǎn)飲食引起的胰島素抵抗。此外，它還具有獨特的抗氧作用，可以最大程度地減少人體中活性氧或氧化應(yīng)激的積累，最終延緩或改善神經(jīng)變性和衰老進程。

Webster Santos 說：“如果能將衰老速率降到最低，BAM15 就可以將阿爾茨海默氏病和帕金森氏病的風險降到最低。所有這些與活性氧有關(guān)或與炎癥有關(guān)的疾病都可以從這種線粒體解偶聯(lián)劑中受益。”因此，BAM15 分子的發(fā)現(xiàn)，除了具有減肥保健效用，還具有超高的醫(yī)用價值。

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